東京都滝野川区(現北区)に生まれ、父は美術学者小杉一雄、祖父は日本画家小杉放庵、叔父は工業デザイナーの小杉二郎という恵まれた環境で育ちます。1962年、叔父の影響もあり、日本大学芸術学部工業デザイン科に入学。卒業後、工業デザインの道に進みますが1968年、画家に転向し中川一政に師事します。1970年、中川にともない渡仏。帰国した後再び一人で渡仏し、グランド・ショーミエール研究所で絵画を学びます。1971年、サロン・ドートンヌに「静物」を出品し、その後も毎年出品しています。1974年、東京銀座の彩壺堂で初の個展を開催します。その後、東京セントラル美術館他、多くの展覧会に出品。1991年に有楽町アートフォーラム、静岡西部、名古屋松坂屋を巡回する「小杉小二郎展」(朝日新聞社主催)を開催します。1996年、銀座彌生画廊で個展。静物や風景を単純化し繊細な色彩で描くマットな質感の絵画は独特の静寂感や叙情的な空間を作りあげています。近年はコラージュやオブジェの制作に加え岩彩を使った実験的な表現にも取り組んでいます。
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